巨屌自慰

文 | 追问 nextquestion肛交 哭

我常思，假如天主给我三天光明，我最思看什么呢？或者我将怎样享受这份幸福呢？当我这么思的时候，也请你思一下吧。请思思这个问题，假设你也只好三天光明，那么你会怎样使用你的眼睛，你最思让你的目力停留在什么地点呢 ?——海伦 · 凯勒

生存在一个多彩的天下，咱们总会怅然海伦 · 凯勒失明的遭逢，并被她对明媚天下的无尽憧憬所颠簸。而现实生存中，寰球至少有 22 亿东谈主目力受损或失明。视觉皮层复原时期的发展，特殊是比年来视觉皮层假体的盘问，为他们带来了一线渴望。关联词，即即是复原了目力，咱们又怎样确知他们所见的天下究竟怎样呢？

诚然当今已有三项视觉皮层假体的临床试验正在进行（其中一项使用名义电极，由 Second Sight Medical Products 公司开发的 Orion1，2，另外两项使用深部电极 3，4），但关于假体植入后目力能复原到何种进程，咱们尚无法预测。此外，神经植入范畴依然无数依赖直观和训诫，这可能会带来严重的直不雅诞妄。

在最新发表于 Scientific Reports 的著作中 5，华盛顿大学的 Ione Fine 和 Geoffrey M. Boynton 形色了一种基于视觉皮层（V1）神经生理结构的"臆造患者"模子，得胜预测了参与者在泛泛的、已发表的东谈主类皮层刺激盘问中所产生的感知体验。模拟扫尾标明，更多的、更小的电极并不可保证更好的目力复原。在可预感的往时，皮层假体拓荒的感知质料可能更多地受制于视觉皮层的神经生理组织，而非时期收敛。

01 现存目力复原时期和难题

当今，寰球正在紧锣密饱读开发多样目力复原时期。至少有八个团队在开发视网膜电子植入物，其中两个拓荒已获准用于患者 6 – 12，其他拓荒正在进行临床试验 13。光遗传学是另一项有长进的盘问主见，初步扫尾泄漏一项临床试验呈报了有限的目力复原。Leber 先天性黑矇的基因治愈已经获取临床批准，好多其他基因治愈正在开发中。视网膜上皮和干细胞移植也在飞速发挥，几项 I/II 期临床试验正在进行中。此外还有多样其他有长进的疗法正在开发中。  

关联词，扫数这些疗法都是视网膜打扰，无法用于治愈诸如视网膜脱离，或存在视网膜神经节细胞或视神经不可逆挫伤的疾病，比如赤子先天性青光眼。这极大的引发了东谈主们对通过诞生大脑皮层视觉核心来复原目力的好奇赞佩好奇赞佩。自 2017 年以来，已有三项视觉皮层假体的临床试验启动。诚然这些临床试验基于无数已有文件（详见表 1），况兼同期覆按了短期和永久的皮层刺激的成果。然则，迄今为止，这一系列盘问的扫尾着实全都是形色性的。

当今，咱们不可能在视觉皮层假体植入东谈主类之前预测其复原目力情况。神经植入范畴仍依赖于直观和训诫。举例，从直观上来思，咱们会以为更多的、更小的电极能带来更好的分辨率。关联词践诺情况真如斯吗？

▷表 1 形色东谈主类皮层电刺激感知成果的论文

Ione Fine 团队 14 通过建立基于 V1 区神经生理结构的推断模子或"臆造患者"，得胜预测了多项已发表的东谈主类皮层刺激的感知体验，包括电刺激所引起的东谈主类感知的位置、大小和亮度、以实时空方式，试图在视觉皮层假体植入东谈主类之前预测其所产生的感知体验。

02 "臆造患者"贬责数据不及问题

基于之前对视网膜假体刺激的模子，Ione Fine 团队提议了一套蜕变的表面框架。他们将皮层植入物中的电流进行时刻上的整合，并将其滚动为神经信号的强度。具体而言，这一模子对神经元群体进行刺激而产生的感知，是基于每个细胞的感受野进行的线性乞降，并把柄每个时刻该位置的神经信号强度进行加权获取。尽管该模子在数学旨趣上精真金不怕火明了，且未经过复杂的参数调整，却得胜预测了多种皮层刺激数据。

▷Fine， Ione， and Geoffrey M. Boynton. "A virtual patient simulation modeling the neural and perceptual effects of human visual cortical stimulation， from pulse trains to percepts."   Scientific Reports   14.1 ( 2024 ) : 17400.

（1）从脉冲序列到感知强度的时刻滚动

在模子的联想中，Ione Fine 团队使用了一种快速的时刻整合阶段，这一阶段往往被以为响应了细胞对电流的即时整合经由，用以生成"尖峰行动强度"的揣度贪图。他们进一步假设了一个尖峰的不应期，即细胞在一次激活后需要一段时刻才气再次响应刺激。紧接着，模子参加一个较为缓缓的整合阶段，并引入了压缩非线性关系，如图 1 所示。

为了竣事这还是由，他们使用了一个浅近且老练的单阶段泄漏积分器进行建模。在这个积分器中，去极化速度与面前的去极化水平及输入电流成正比。这意味着，电流的变化会平直影响细胞的去极化速度。在模子的第一阶段，输出的"尖峰响应强度"并不单是代表单个尖峰，而是响应了来自不同激活明锐性的细胞群体的尖峰召募情况。压缩非线性关系不仅捕捉了这一细胞群体中的填塞兴奋，还体现了更为复杂的皮层增益收敛机制的影响。

▷图 1. 从脉冲序列到感知强度随时刻变化的调节走漏图

（2）视觉主导柱、主见针轮和感受野

在低级视觉皮层（V1）中，存在着复杂而有序的神经结构，这些结构决定了咱们怎样感知和处理视觉信息。图 2 基于 Rojer 和 Schwartz 的使命，展示了这些结构的模拟扫尾。其中对视觉主见明锐的主见柱（图 2B），是通过对当场白噪声信号进行带通滤波后得到的，其滤波后的角度响应了神经元对不同主见的偏好。Ione Fine 团队随后延伸了模子，加入了视觉主导柱（图 2C），这些主导柱是沿单一主见对并吞白噪声信号的梯度，从而变成了正交枚举的视觉主导柱和主见柱。这些柱状结构与在猕猴和东谈主类中践诺测量到的视觉主导和主见柱图谱高度相似。

单个感受野（图 2F）是视觉系统中崇拜接纳和处理光信号的基本单元。它使用浅近模子生成，通过加性组合"开"和"关"子单元，子单元的空间分离来自单峰散播。用于生成主见和视觉主导图的并吞带通滤波白噪声，也用于生成收敛"开"与"关"感受野分离（δ on – off）和"开"与"关"感受野相对强度（won-off）的图。

预测的光点是通过将每个皮层位置感受野的轮廓线性相加，并把柄该位置的电刺激强度进行加权生成的。这意味着，电极位置的刺激强度平直决定了感知到的光点的亮度和大小。

▷图 2. 皮层模子走漏图

( A ) 从视觉空间到皮层名义的变换。 ( B ) 主见针轮图。 ( C ) 眼位上风列。 ( D ) ON 和 OFF 亚单元空间分离。 ( E ) ON 与 OFF 相对强度。 ( F ) 感受野大小。

（3）光幻视阈值和亮度算作电刺激时刻特点的函数

Ione Fine 团队将模子预测与多样脉冲序列中测量的电流幅度阈值和亮度评级的数据进行了相比，该模子大概准确地形色脉冲序列怎样跟着时刻变化滚动为感知强度，从而得胜预测了在多样脉冲参数、电极位置和电极尺寸条目下的光幻视阈值和亮度评级。这意味着，不管电刺激的频率、脉冲宽度或电极的具体位置和大小怎样变化，模子都能可靠地预估出患者的感知体验。

光幻视阈值指的是产生可见光点所需的最小电流强度，而亮度评级则是患者对产生的光点亮度的主不雅评价。

（4）光幻视大小与电流幅度和偏心率的关系

除此除外，Ione Fine 团队 1 的模子也得胜地预测了光幻视大小怎样跟着电流幅度和视觉场的偏心率而变化。盘问发现，跟着电流幅度的增多，光幻视的大小也随之增大，这与患者的践诺感知数据高度关系。这标明，电流幅度是决定光点大小的关节要素之一。此外，模子还泄漏，光幻视的大小跟着视觉场偏心率的增多而增大。这意味着，位于视线边际的电刺激会产生比中央更大的光点。

（5）方式识别

在盘问中，团队相比了同期刺激和按限定刺激两种不同的电刺激形势所产生的感知体验。扫尾泄漏，当多个电极同期被刺激时，模子无法正确识别出完满的字母方式，这与患者的践诺体验一致。关联词，当电极按照书写限定循序刺激时，模子大概准确地识别出字母方式。这一发现揭示了一个关节点：同期刺激时，感知的光点难以被正确分组和讲明，而按限定刺激则大概变成可阔别的方式。

这种兴奋可动力于"方式塔"效应的失败。方式塔姿首学强调合座大于部分之和，证明咱们的感知系统倾向于将散布的光点整合成故真谛真谛的合座。关联词，由于模子中未包含电场或复杂的神经时空交互，同期刺激时，光点无法被正确分组，导致方式识别的勤恳。而限定刺激则通落后刻上的分离，减少了光点之间的干扰，使得感知系统大概更有用地整合信息，正确识别出方式。

（6）使用"臆造患者"预测新拓荒的感知扫尾

Ione Fine 团队的模子大概复制如斯泛泛的数据，标明它不错提供对新时期可能的感知体验的瞻念察——这恰是"臆造患者"模子的伏击用途之一。

图 3 使用"臆造患者"模子对不同大小电极可能产生的感知体验进行了筹议。图 3A 中，模拟阵列继承了极小电极（顶端面积介于 500-2000 μ m ² 之间），模子预测的视觉光点泄漏出与初步实验数据一致的扫尾：相邻电极之间的光点无法被明晰诀别。这一预测与患者的预实验不雅察相符，标明当电极刺激隔断在 0.4 至 1.85 毫米之间时，不管是单个如故多个电极的刺激，都会产生方式不端正的光点。这意味着，使用极小电极可能会同期刺激到调谐主见相似的神经元群体，导致感知光点呈现出拉长或复杂的结构。

图 3B 和 3C 进一步盘问了电极大小对患者感知的影响。关于电流扩散有限的小电极（刺激的皮层组织半径小于 0.25 毫米），模子预测产生的光点结构复杂，如图 3B 上半部分所示，此时电极的大小对光点的外不雅或大小影响甚微。当电极半径在 0.25 毫米到 1 毫米之间时，光点驱动近似于"高斯斑"（Gaussian blob），但光点的大小仍主要由感受野的大小决定，而非刺激区域的延伸鸿沟。只好当电极半径跳跃 1 毫米时，电极的大小才会权贵影响光点的尺寸。

关节是，模子标明在扫数这个词视觉范畴中，感受野对光点大小施加了生理学上的"下限"。具体而言，将刺激区域的半径放松到 0.5 毫米以下，可能不会权贵提高目力，反而可能导致光点变得难以解读。

▷图 3. 使用"臆造患者"预测感知扫尾

( A ) 泄漏了包含相配小的深度电极阵列的模拟感知。下左面板泄漏了阵列中电极的位置和大小。右上头板泄漏了三个单独电极的示例感知。底下板泄漏了同期刺激成对电极组合时的预测扫尾。 ( B， C ) 泄漏了不同电极大小和皮层位置下的模拟预测感知方式和大小。面板 C 中的短促暗影区域走漏 5 – 95% 的置信区间。

雷同的，更多的电极能否带来更好的目力复原呢？

Ione Fine 团队通过图 4 对三种不同电极阵列成就的感知扫尾进行了模拟，揭示了这一问题的复杂性。

图 4A 展示了电极在视觉空间中进行端正枚举的情况。这种枚举形势在中央凹区域（视网膜上崇拜高分辨率目力的区域）产生了寥落的小光点，昭彰低估了该区域的感知智商。这意味着，尽管电极数目增多，但在中央凹区的光点散播不够密集，无法充分应用该区域的高分辨率后劲。

▷图 4. 相比不同电极阵列成就的模拟 ( A ) 视觉场中的电特殊正隔断吩咐。 ( B ) 皮层名义上的电特殊正隔断吩咐。 ( C ) ‘最好’隔断。

图 4B 则展示了电极在大脑皮层名义的端正枚举。这种成就的问题在于，中央凹区域的电极过度荟萃，导致感受野之间出现无数近似。扫尾，这些近似的感受野并未带来分辨率的骨子性提高。事实上，在中央凹区域隔邻的电极着实投射到并吞视觉空间位置，使得即使电极位置有微小变化，光点的位置变化关于患者来说亦然难以察觉的。这一发现挑战了传统不雅点，即以为 V1 中中央凹区域的泛泛延伸大概援手较高的空间位置采样智商。

图 4C 展示了一种"最好"电极成就，即电极隔断被联想为引发的光点中心间距与光点大小保抓固定比例。由于感受野的大小跟着视觉场的偏心度线性增多，而皮层放大效应则以对数形势变化，这种最好成就在中央凹区域的电极散播比在左近区域更为疏松。扫尾标明，电极应在中央凹区域更为分散地吩咐，而不是密集枚举，这与常见的直观违抗。

Ione Fine 团队的模拟扫尾标明，过度密集的电极枚举在中央凹区域并不利于提高感知分辨率。违抗，基于神经生理学的拘谨，合理散播电极的位置和隔断，才气最大化视觉皮层假体的感知成果。

03 "臆造患者"模子带来的启示

"臆造患者"模子贬责了目力复原开发中的根柢问题——植入物在植入东谈主体之前，无法预测患者的感知体验。通过这一模子，盘问东谈主员大概在无需践诺植入的情况下，预感和评估不同电极联想和刺激参数对视觉感知的影响。

此外，该模子还讲明了一个关节性误区：增多电极的数目或减小电极的尺寸，并不一定会带来更好的视觉感知成果。违抗，以致可能导致感知体验的复杂化。

Ione Fine 团队的模子揭示了收敛皮层植入物空间分辨率的三个主要要素：皮层放大率、感受野结构和电极大小。感受野大小与皮层放大率密切关系。在大部分皮层区域，感受野面积近似于皮层放大率的负 2/3 次方，这讲明了 Bosking 等东谈主先前的不雅察，即患者绘图的光幻视大小不错通过皮层放大率来预测。在中央凹区域，皮层放大率达到最大值，因此感受野大小达到最小值，半径在 0.02 到 0.5 度之间。

数据和模拟扫尾标明，关于固定电极尺寸，光幻视的大小随偏心率线性增多。关于半径小于 0.25 毫米的电极，这种线性关系主如果由于感受野大小跟着偏心率的增多而增大所致。只好在电极尺寸较大时，皮层放大率和受刺激的皮层鸿沟才会权贵影响光幻视的大小。

关于较小的电极，感受野的大小成为收敛视觉明晰度的主要要素。如果大概遴荐性地刺激具有相配小感受野的神经元，那么在中央凹区域的电极间距不错更紧密，从而竣事更高的空间分辨率。关联词，值得详确的是，东谈主类大概分辨极其隐微的空间细节，这些细节远小于单个感受野的宽度。这些致密无比的空间辨别智商依赖于对具有不同感受野的神经元群体复杂反应模式的解读，而不单是是依靠单个神经元的感受野。

概括而言，Ione Fine 团队的模拟标明，往时可预感的时期内，视觉皮层假体的空间分辨率更可能受到视觉皮层神经生理结构的收敛，而非只是是工程时期的收敛。这意味着，要提高目力复原的成果，盘问东谈主员需要深刻意会和应用视觉皮层的神经生理结构特点，而不单是是追求更多或更小的电极联想。

04 现存"臆造患者"模子不及

"臆造患者"模子的出现改良了医学界对视网膜植出手术的阐明。诚然建模时期早已用于模拟电刺激对局部组织的影响，举例电极的电流扩散，但如果不将臆造模子延伸到基本生理学旨趣，就无法预测感知扫尾。

Ione Fine 团队的浅近"臆造患者"模子得胜预测了泛泛的皮层电刺激感知扫尾，标明它可能为往时的视网膜或视觉皮层植入物提供合理的感知扫尾近似值。这么一来，往时的盘问主见将会有更为可靠的‘被试’数据算作盘问主见的诱惑。

不外他们现存的模子还存在有待优化的空间。最初，当今模子使用电流幅度算作输入参数。表面上，更准确的方式是使用电流密度（电流强度除以电极面积），以更精准地响应电流在组织中的散播和作用成果。

其次，Ione Fine 团队 1 假设电极与皮层名义皆平。在实践中，电极不太可能与名义皆平，以致电极相干于皮层名义的细微歪斜都可能导致仅电极边际有用地驱动神经反应。

第三，模子应被视为一种近似模子，不适用于永劫刻刺激有打算的履行。第四，模子未包含电场或非线性神经相互作用。第五，模子假设感知是每个感受野的浅近平均值。另一种方式是假设每个神经元更适合通过其"最好重构滤波器"来表征——即该细胞在神经群体中对当然图像重构的孝顺。

终末，面前的模子仅包括 V1 皮层区域。由于皮层名义的构型，在较高级次的视觉区域（如 V2 或 V3 区域）植入电极要容易得多。模子中好多部分，包括从视觉空间到皮层名义的调节，都不错打发履行到这些更高的视觉区域。模子也不错容易地延伸到包含 V2 或 V3 神经元感受野的模子。关联词，V2-V3 神经元感受野结构的复杂性，加上忙碌来自 V2 或 V3 电极的皮层刺激数据，意味着当今对模子的任何此类履行都辱骂常推测性的。

05 往时瞻望

往时这些"臆造患者"模子不错提供多种用途。关于盘问东谈主员和公司来说，一方面，它们不错定量测试咱们是否对时期有全面的意会。由于收罗步履皮层数据的难度较大，模子驱动的方式大概有用地诱惑哪些实验大概获取最有价值的认识，优化盘问资源的分派。

另一伏击用途是预测给定植入物可能产生的视觉质料。在本文中，Ione Fine 团队在评估不同阵列成就时依赖于对感知质料的定性评估。一种更严格的方式是平和主不雅可讲明性：通过让目力通俗的个体使用模拟的假体视觉进行感知任务。或是使用模拟算作解码器的输入图像，该解码器经过老师以生成原始输入图像的重建，最近使用的皮层模拟器就类似于更复杂模子中的一些兴奋。

终末，这些"臆造患者"不错诱惑新时期的开发。举例，如上所述，面前的模子反直观地标明，在中央凹区域的小电极尺寸和密集植入的上风有限。"臆造患者"还不错用于生成深度学习基础的假体视觉优化老师集，旨在为现存植入物找到最好刺激模式。类似的视网膜刺激模子当今正用于通过生成深度学习基础的预处理老师集，在臆造现实环境中模拟和优化假体视觉。

关于 FDA 和医保等机构，这些模子不错提供评估拓荒时伏击视觉测试的认识，匡助制定愈加合理和科学的评估范例，确保新式视觉复原时期的安全性和有用性。终末，关于外科大夫和患者家庭，这些模子将提供更现实的感知扫尾预期。

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